在夙昔十年间，很多核心神经系统（CNS）肿瘤的病领会诊已从单纯的组织学设施更始为组织学与分子检测相不竭的设施，从而竣事了更为精确的“组织分子会诊”。缺憾的是，这种CNS肿瘤会诊方面的改进滚动为更有用诊疗战术的程度较为滞后。不外，有望通过在CNS肿瘤的病理评估中纳入预测性标志物的检测来改善这一景况。本综述探讨了成东说念主最常见CNS肿瘤病领会诊的一些新进展。本文简要先容了成东说念主型弥漫性胶质瘤中有临床真义亚组的识别和这些肿瘤中预测标志物的评估价值，并提供了与免疫诊疗（尤其是胶质母细胞瘤，IDH野生型）相关的（潜在）预测性生物标志物的更详确信息。此外，还简要总结了运用分子标志物改进脑膜瘤分级的建议，并概述了转移性CNS肿瘤中令东说念主眷注的（预测性）标志物。在本综述的终末部分，以表格面目列举了一些可能好发于成东说念主的 “新兴CNS肿瘤类型”。但愿本综述能为会诊成东说念主CNS肿瘤的病理医师提供有计划“新进展”的有用信息。
研究配景
一个多世纪以来，CNS肿瘤的病领会诊主要依赖于对组织标本的显微镜检察。关联词，在夙昔十年中，由于对CNS肿瘤（表不雅）遗传基础的签订赶快进步，发生了翻新性的更始。事实上，很多CNS肿瘤的会诊设施已从单纯的组织学（包括免疫组织化学）设施更始为组织学与分子检测相不竭的设施，从而产生了“组织分子会诊”。
伸开剩余96%活着界卫生组织（WHO） CNS肿瘤分类第四版纠正版（WHO CNS4R）中，部分肿瘤类型——尤其是胶质瘤和胚胎性肿瘤——初次通过组织学与分子特征相不竭的格式来界说。在WHO分类第五版（WHO CNS5）中，更多CNS肿瘤的界说基于此类特征的组合。此外，在WHO CNS5中，分子生物标志物被纳入当作某些肿瘤类型的寂寥分级方法。分子检测因此成为CNS肿瘤最前沿、更客不雅且更准确的病理检察中的关键组成部分。
鉴于对CNS肿瘤潜在分子机制的阐释进展赶快，要跟上这些进展与CNS肿瘤会诊的临床相关性，变得颇具挑战性。为处罚这一问题，在WHO CNS4R发布后不久，“核心神经系统肿瘤分类的分子与实践信息非官方WHO指南定约”（cIMPACT - NOW）便成立了。该定约旨在通过在WHO官方分类版块之间提供建议，让（神经）病理学家实时了解CNS肿瘤病领会诊中与临床相关的改进内容。
值得闪耀的是，在夙昔十年里，全基因组DNA甲基化分析已成为CNS肿瘤会诊中一种至极有价值的器具。这一器具时常能擢升会诊准确性，从而有助于竣事最好的患者料理以及挑选适合纳入临床检察的患者。除了擢升会诊精度外，这种设施还能提供拷贝数图谱以及MGMT基因的甲基化状态信息，使其成为日常会诊老例实践中的高效器具。关联词，在某些情况下，仍需选择多种检测格式才智作念出明确会诊。此外，为竣事最好的组织分子会诊，至关迫切的是，应由教诲丰富的病理学家对DNA甲基化分类器进行解读，而且要不竭临床、影像学、组织学和基因组配景来阐释检测效率。
与CNS肿瘤会诊在临床上取得的显耀进展造成明白对比的是，某些CNS肿瘤，尤其是高等别胶质瘤和转移性肿瘤，枯竭更有用的诊疗设施。跟着肿瘤分子分层越来越精确，东说念主们但愿个性化精确医疗能够带来更具针对性和疗效的诊疗决议。在此配景下，不错识别出三类（分子）标志物：会诊标志物，有助于对肿瘤进行分类；预后标志物，可示知肿瘤的恶性程度；以及预测标志物，能说明对特定诊疗决议产生响应的可能性。有些标志物可包摄于不啻一类；举例，BRAF V600E变异可能兼具会诊、预后及预测相关性。从先验角度来说，唯有当给患者实施或空虚施某种特定诊疗，至少部分取决于该预测性标志物的存在与否时，对该预测性标志物的评估才有真义。
本综述探讨了成东说念主最常见的CNS肿瘤，即成东说念主型弥漫性胶质瘤、脑膜瘤和CNS转移瘤病领会诊方面的“新进展”。在简要先容了成东说念主型弥漫性胶质瘤中有临床真义的亚组的识别情况，以及评估这些肿瘤中预测性标志物的价值后，著述将更深切地敷陈与免疫诊疗设施（可能）相关的基于组织的特征，尤其是针对胶质母细胞瘤，IDH野生型。随后，将简要总结近期发布的cIMPACT - NOW对于运用分子标志物改进脑膜瘤分级的建议，概述CNS转移瘤中（可能）令东说念主眷注的预测性标志物，并商讨一些“新兴肿瘤类型”。由于篇幅限制，本文不商讨成东说念主CNS肿瘤病领会诊其他（可能）令东说念主眷注的方面。尽管如斯，但愿本综述能为慎重会诊成东说念主CNS肿瘤的执业病理医师提供有用且相对易于领略的信息开端。
成东说念主型弥漫性胶质瘤
在WHO CNS5分类中，“胶质瘤、神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤”类别包括以下六个家眷：成东说念主型弥漫性胶质瘤；儿童型弥漫性初级别胶质瘤；儿童型弥漫性高等别胶质瘤；局限性星形细胞胶质瘤；神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤；室管膜瘤。在成东说念主神经肿瘤学实践中，发祥于脑本质的绝大多数原发性肿瘤皆与成东说念主型弥漫性胶质瘤家眷的肿瘤有计划。这个家眷中的三种肿瘤类型是：IDH突变型星形细胞瘤；IDH突变型且1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤；以及IDH野生型胶质母细胞瘤。根据界说，终末一种为CNS WHO 4级，另外两个CNS WHO分级是根据肿瘤类型别离的。
迫切的是（而且与cIMPACT - NOW定约的建议一致），根据WHO CNS5肿瘤分类，特定的分子特征也可用于将成东说念主组织学上较初级别的弥漫性胶质瘤判定为CNS WHO 4级。对于IDH和H3野生型弥漫性星形细胞瘤，如果存在TERT入手子突变、EGFR扩增和/或出现齐备7号染色体赢得合并齐备10号染色体缺失（+ 7/-10）；对于IDH突变型星形细胞瘤，如果存在纯合性CDKN2A/B缺失，就会出现这种情况。
天然一些研究证实了这些分子绚烂物对弥漫性胶质瘤分级具有预后影响，但现时越来越明确的是，至极是组织学上为初级别（CNS WHO 2级）、IDH和H3野生型且伴有“伶仃性TERT入手子突变”（即无EGFR扩增且无 +7/-10）的弥漫性胶质瘤，并不一定推崇出4级肿瘤的特质。Muench等东说念主的一项研究细则了这类“仅TERT入手子突变”的弥漫性胶质瘤的一个独有亚组，其特征为无明白的血管增生，细胞密度不一，有时访佛胶质增生，影像学上呈现大脑胶质瘤病样助长模式，偶尔佩戴PIK3R1和/或TP53突变。该亚组（被Heidelberg CNS肿瘤分类器v12.5细则为一个单独的甲基化簇）被指定为高等别胶质瘤F亚型（HGG - F），与IDH野生型胶质母细胞瘤比拟，其患者活命期确乎显耀延长。图1展示了一位老年患者的HGG - F示例。
该长跑总共5公里，其中，一名年仅23岁的初中男老师也选择参加了学校组织的长跑活动之中。
图1
近二十年来，成东说念主型弥漫性胶质瘤中最广为东说念主知的预测性标志物是MGMT入手子甲基化状态，这标明被会诊为胶质母细胞瘤的患者能从替莫唑胺（TMZ）化疗中获益。从那以后，病理学家用于分子会诊的设施大幅增多。最近的一项研究标明，具有“确实非甲基化”MGMT入手子的IDH野生型胶质母细胞瘤患者不可从TMZ诊疗中获益，这强调明晰解所作念检测的准确性很迫切。
最近，欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布了对于何时对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤进行分子检测以礼聘靶向诊疗的指南。根据这些指南，对于复发性胶质瘤患者，BRAF p.V600E突变检测应被视为方法诊疗的一部分。此外，有报说念称，对于除手术外未给与过其他前期诊疗的2级IDH突变型胶质瘤患者，使用泛IDH扼制剂沃拉西德尼（vorasidenib）诊疗可显耀擢升无进展活命期，并蔓延进行下一次滋扰的时辰。对于大多数其他靶点的检测，最好在有可用临床检察的配景下洽商。同期，合理检测是为个体患者在本钱与收益之间找到适当均衡的关键。
成东说念主型弥漫性胶质瘤免疫诊疗的预测标志物
比年来癌症诊疗的主要冲破之一是免疫诊疗战术的发展。这些战术使很多癌症（如玄色素瘤和肺腺癌）的诊疗发生了翻新性的变化。尽管有这些进步，但IDH野生型和IDH突变型高等别胶质瘤的方法诊疗决议在很大程度上仍保握不变。鉴于免疫疗法在部分红东说念主型弥漫性胶质瘤患者中取得了巧合的顺利，而且这些肿瘤的诊疗礼聘有限，研究者在此回来现时可用的预测性生物标志物，以及病理学家如何协助领导这些肿瘤的免疫诊疗。
免疫诊疗设施包括免疫检察点阻断（ICB）、嵌合抗原受体T（CAR - T）细胞疗法、溶瘤病毒疗法和疫苗疗法。关联词，尽管在多项I期和II期临床检察中展现出远景，但波及胶质瘤免疫诊疗的III期临床检察均未达到其主要至极。这至少部分可能是由于肿瘤在基因层面以及肿瘤免疫微环境（TIME）方面存在异质性，后者波及多种同步的免疫扼制经由。因此，简直不错服气，需要通过生物标志物来得当筛选患者，并选择调和免疫诊疗战术。正如Scolyer过火共事所观念的，向新扶植免疫诊疗的范式更始也颇具后劲，因为在手术切除前，仍有较大的肿瘤块可用于引发免疫系统。
肿瘤突变负荷（TMB）：
高肿瘤突变负荷（TMB）有望产生大皆肿瘤新抗原，从而增强免疫原性，这对免疫诊疗设施可能是成心的。TMB指的是肿瘤中体细胞突变的总和，以每兆碱基（Mb）的突变数目来示意。TMB不错通过几种下一代测序（NGS）平台进行评估，全外显子测序（WES）被视为金方法。在一项针对晚期实体瘤的前瞻性检察中，高TMB（TMB - H，界说为≥10 mut/Mb）已被细则为对帕博利珠单抗（抗PD - 1）单药诊疗响应的有用预测生物标志物。关联词，该研究摒除了胶质瘤。在一项大型胶质瘤研究（n = 327）中，TMB - H被界说为>14.3 mut/Mb，仅在核心神经系统WHO 3级和4级胶质瘤中不雅察到TMB - H，而且在258例中唯有15例（5.8%）。
一项针对给与ICB诊疗的晚期实体瘤患者（n = 1662）的大型回来性分析发现，胶质瘤患者（n = 117）的活命率并未擢升。关联词，该研究并未明确胶质瘤的类型，也未区分患者之前是否给与过TMZ诊疗。后少许很迫切，因为TMB是一种定量评估，即它斟酌的是突变总和，却不洽商这些突变的类型或功能真义。并非统共突变皆会产生新的肿瘤新抗原，而且并非统共新抗原皆会引发交流的免疫响应。一项针对肺腺癌和玄色素瘤的研究标明，由细胞毒性化疗教导产生的新抗原虽增多了TMB，但仅存在于一部分肿瘤细胞中，且在对ICB诊疗响应欠安的患者亚群中更为富集。Touat等东说念主的研究标明，经TMZ诊疗后出现 “赢得性” TMB - H的胶质瘤，其特征为枯竭明白的T细胞浸润、存在庸俗的肿瘤内异质性、患者活命率低以及对PD - 1阻断诊疗的响应率低。
MMRD和POLE/POLD1突变：
错配建设残障（MMRD）的特征是错配建设卵白复合物遭到碎裂，该复合物包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MMRD不仅与高肿瘤突变负荷（TMB-H）相关，亦然实体瘤中ICB诊疗响应的一个预测主义，尽管该研究再次将胶质瘤摒除在外。MMRD可先天性地存在于患有林奇概括征（MMR基因之一发生单等位基因胚系突变）或结构性错配建设残障（CMMRD）概括征（这些基因之一发生双等位基因胚系突变）的患者中。此外，MMRD也可通过局限于肿瘤的体细胞突变清闲性出现。癌症基因组图谱研究辘集对91对匹配的胶质母细胞瘤及闲居组织进行基因组特征分析，发现7.7%（7/91）的弥漫性高等别胶质瘤患者存在MMR突变。
Hadad等东说念主近期针对459例IDH野生型胶质母细胞瘤开展的一项研究，识别出一个独有的亚组（2%，9/459），其特征为同期具备TMB - H状态和MMRD。在这些患者中，4例患有潜在的林奇概括征，而3例仅在肿瘤中出现MMR基因的体细胞失活。其余2例患者未进行胚系DNA分析。这些患者确诊时年岁较小（中位年岁50岁，而其他患者为60岁，p < 0.01），且其肿瘤呈现出胶质母细胞瘤巨细胞变异型的组织学特征。拷贝数变异（CNV）图谱未炫夸出IDH野生型胶质母细胞瘤的典型变异（举例，不存在无高水平的EGFR扩增，和+7/−10号染色体拷贝数调和变异），仅1例出现TERT入手子突变。这些肿瘤的甲基化模式为“弥漫性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型弥漫性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”。迫切的是，这些患者中有5例给与了ICB诊疗，他们的中位总活命期为36.8个月，而其他450例患者为15.5个月（p < 0.001），这标明前瞻性识别该亚组并进行免疫诊疗能带来益处。另一种与MMRD相关的肿瘤甲基化模式是“原发性错配建设残障型IDH突变型星形细胞瘤”（PMMRDIA）。与传统的IDH突变型星形细胞瘤比拟，不管组织学或分子特征如何，这些患者的预后皆更差，其推崇与无MMRD的IDH野生型胶质母细胞瘤相等。
TMB高的另一个原因是DNA团员酶校对残障，这是由DNA团员酶ε（POLE）或δ（POLD1）的校对结构域发生致病性突变导致的。与(C)MMRD相关的肿瘤的一个子集也以POLE或POLD1的荒谬突变为特征。其他情况可能是由潜在的胚系突变引起，而且可能对ICB诊疗产生响应。在这种情况下发生的胶质母细胞瘤频繁具有显耀的巨细胞特征（举例图2）。值得闪耀的是，POLE突变的肿瘤不仅推崇出高TMB（事实上，频繁为“超突变”，>100 mut/Mb），而且由于特定的突变特征产生了具有免疫原性的疏水肿瘤新抗原，从而增强了免疫原性。
对于患有CMMRD和/或DNA团员酶校对残障的胶质瘤患者的病例报恩炫夸，他们对ICB诊疗有明白响应。关联词，一项对于帕博利珠单抗在非结直肠MMRD肿瘤中疗效的研究发现，13名脑肿瘤患者未出现客不雅缓解，尽管该研究未按照WHO CNS分类明确具体的脑肿瘤类型。现时正在开展更大领域的临床研究，以进一步评估ICB在这些患者中的疗效（NCT03718767、NCT02658279、NCT04145115）。
对于胶质瘤中MMRD的筛查，MMR卵白的免疫组织化学（IHC）检测频繁是第一步，主义是检测细胞核染色的缺失情况。在一项研究中，对30例胶质母细胞瘤进行了MMR卵白的IHC检测，效率炫夸6.7%（2/30）的病例MLH1实足缺失，10%（3/30）的病例MSH2缺失，13.3%（4/30）的病例MSH6缺失，6.7%（2/30）的病例PMS2缺失。统共至少有一种MMR卵白缺失的病例也被归类为TMB - H。这与另一项研究效率一致，该研究标明基于IHC检测的MMR残障与高TMB高度一致。关联词，一些MMR基因突变并不会导致卵白抒发缺失。此外，在一项针对310例复发性高等别胶质瘤的前瞻性研究中，4.2%（13/310）的病例通过IHC检测炫夸至少有一种MMR卵白缺失，但这些病例中莫得一例从使用抗PD - 1抗体的ICB诊疗中获益。经过进一步的基因分析发现，统共这些病例的微卫星均踏实。关联词，使用TMZ等烷化剂诊疗可能会礼聘出MSH6的体细胞失活突变和超突变表型，而且越来越明确的是，这种 “赢得性” 的MMRD胶质瘤频繁对PD - 1阻断诊疗响应欠安。
PD-L1免疫组织化学：
PD - L1是一种跨膜卵白，它通过与受体PD - 1不竭产生扼制信号，在扼制细胞毒性T细胞功能方面阐明关键作用，从而匡助肿瘤竣事免疫潜逃。由于选择不同的IHC检测设施、评分格式及阈值，高等别胶质瘤中PD - L1阳性的报说念发生率差异显耀。在各项研究中，PD - L1阳性率介于6.1%至100%之间。这种显耀差异主要源于对效率的解读和评分系统的不同，但使用不同的抗PD - L1抗体克隆以及抗体滴度等技巧差异也可能起到了一定作用。Berghoff等东说念主2015年发表的一项研究引入了肿瘤比例评分（TPS）当作胶质母细胞瘤中PD - L1抒发的评分系统，尔后该系统在后续研究中被庸俗选择。闭幕现时，尚无研究标明胶质瘤中PD - L1 TPS与ICB诊疗的应对率之间存在统计学上的显耀相关性。
肿瘤内PD - L1抒发的异质性，进一步减轻了PD - L1 IHC当作ICB疗效预测生物标志物的效用。PD - L1抒发频繁局限于肿瘤细胞的特定亚群，采样时辰和肿瘤部位的差异会影响PD - L1染色效率。因此，尽管PD - L1抒发具有一定科学研究价值，但当作胶质瘤ICB诊疗可靠的预测生物标志物，它仍有不及。
肿瘤免疫微环境（TIME）组成：
肿瘤或肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞的数目和类型与疾病预后相关，举例在玄色素瘤中即是如斯。现时，东说念主们对于将TIME组成当作免疫诊疗的预测标志物握续眷注。相对于其他癌症，高等别胶质瘤因免疫细胞浸润珍稀，被视为“冷”肿瘤。TIME主要由小胶质细胞和巨噬细胞组成，在这些肿瘤中，它们加起来仍可占总细胞数目的50%。这一免疫细胞亚群既包含源自骨髓的巨噬细胞，也包含源自卵黄囊胚胎祖细胞的小胶质细胞。后者在激活后会赢得巨噬细胞表型，基于形态学和IHC很难区分这两个亚群。因此，它们频繁被归为肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞（TAMs）。TAMs与多种促肿瘤功能相关，比如产生抗炎细胞因子（如ARG-1、IL-10、TGF-β），通过激活免疫检察点激活（如PD - L1抒发）扼制细胞毒性T细胞功能，刺激血管生成（如VEGF），甚而径直刺激肿瘤细胞增殖（如PDGFB）。TAMs的这种促肿瘤作用与不良活命结局相关。因此，TAMs已成为诊疗滋扰的靶点，举例CSFR1扼制剂，旨在将它们重编程为抗肿瘤表型。关联词，尚无针对TAMs的临床检察进展到II期以后。
与TAMs比拟，在HGGs的TIME中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较为珍稀，频繁占总细胞数目的比例不到2%。TILs包括CD4 + Foxp3 + 调度性T细胞和CD8 + 细胞毒性T细胞。天然一些研究不雅察到，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，CD8 + TILs的数目比CD4 + TILs多，但这些肿瘤中T细胞的总体数目较少，使得这种差异的真义有限。为数未几的CD8 + 细胞毒性T细胞，常因免疫耐受、失能、朽迈和耗竭等机制而功能失调。TILs丰采在HGGs中的临床真义仍不解确，对于其预后价值的数据互相矛盾。因此，计数CD8 + TILs在预测HGGs对免疫诊疗的响应方面作用有限。其他免疫细胞，如髓源性扼制细胞（MDSCs）、天然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞，在HGGs的统共这个词TIME中仅占一小部分，且在这方面尚未得到庸俗研究，不在本综述商讨范围内。
根据近期发布的EANO对于胶质瘤和（神经）胶质神经元肿瘤预测标志物的建议，在成东说念主型弥漫性胶质瘤初诊时，若出现以下任何一种特征，迪士尼彩乐园下载安装应试虑检测高TMB、DNA团员酶残障和/或MMR残障：
患者年岁＜50岁； 肿瘤具有“不寻常的组织学特征”（举例，严重的多形性和/或巨细胞）（图2）； 肿瘤具有“不寻常的分子特征”（举例，高等别、IDH野生型胶质瘤，伴有ATRX缺失，且无IDH野生型胶质母细胞瘤的“典型”分子特征，尤其是枯竭EGFR扩增和+7/−10）； DNA甲基化谱与MMRD相关（PMMRDIA、“弥漫性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型弥漫性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”）； 患者有请示存在胚系DNA团员酶或MMR残障的病史。图2
此外，根据EANO的这些建议，现时针对经烷化剂诊疗后复发的成东说念主诊疗后TMB - H的胶质瘤，枯竭积极的靶向抗PD - 1诊疗的前瞻性临床检察。而且，仅在患者可能顺应纳入临床检察条目的情况下，对复发性肿瘤进行TMB/MMR残障检测才被觉得是有真义的 。终末一样迫切的是，根据这些EANO建议，现时对于疗效的报恩并不可说明活检的独一根由是赢得用于TMB/MMR残障检测的组织。
改善脑膜瘤分级的分子标志物
几十年来，脑膜瘤的分级一直基于对（概括）组织学特征的评估。关联词，在评估诸如细胞高度密集、小细胞表型、明白核仁、片状结构等特征时，存在相等大的主不雅成分（践诺上，这即是它们有时被称为“软性特征”的原因）。举例，横纹肌样或乳头状表型要显耀到何种程度、分散要多庸俗，才智被视为预后不良的特征呢？此外，在计数有丝分裂时，特定的操作要点和闪耀事项很迫切，而且建议选择严格（而非宽松）的方法来评估脑膜瘤对脑的滋扰情况。
与胶质瘤访佛，越来越明白的是，脑膜瘤的分子特征大约能让这些肿瘤的分级更客不雅，且与临床践诺有计划更紧密。举例，2017年，Sahm等东说念主报恩称，基于DNA甲基化的脑膜瘤分类法，能别离出临床特征更为均一的组别，而且比拟（核心神经系统肿瘤分类第5版之前的）WHO分类法，其在预测肿瘤复发和预后方面更具遵守 。此外，研究发现，脑膜瘤中TERT入手子突变和（或）CDKN2A/B纯合缺失的存在与预后不良密切相关，因此在WHO CNS5中，这两种变异被列为CNS WHO 3级的标志物。关联词，在这一最新分类中，仍枯竭用于撑握初级别脑膜瘤分级的分子参数。
由于多项研究现已标明，特定的CNVs与脑膜瘤复发风险增多之间存在紧密关联，因此评估此类CNVs为更精确地预测脑膜瘤的临床行径提供了一种颇具诱骗力的设施。这即是cIMPACT - NOW领导委员会成立一个使命组的原因，该使命组的任务是研究是否能够以及如何运用荒谬的分子风险参数来改进脑膜瘤的分级。最近，该使命组发布了对于这一主题的更新内容（即cIMPACT - NOW更新8）及相关建议。
最凸起的建议之一是，对于在其他方面被视为1级或2级的脑膜瘤，若同期存在1号染色体短臂（chr. 1p）和22号染色体长臂（chr. 22q）缺失，就足以将其判定为CNS WHO 2级。此外，在此类肿瘤中，如果存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该脑膜瘤属于高风险甲基化或RNA组，那么对于底本为1级的脑膜瘤而言，其风险高于平均水平；对于底本为2级的肿瘤，则进一步证实其级别更高。反之，若仅存在22q缺失而无1p缺失，不存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该肿瘤属于低风险甲基化或RNA组，那么对于底本为1级的脑膜瘤，其出现侵袭性临床行径的风险确乎较低；对于底本为2级的肿瘤，其风险低于平均水平（举例图3）。此外，在后一种情况下，对于底本为良性的脑膜瘤，仅存在脑滋扰已不及以将其判定为CNS WHO 2级。
图3
根据这份cIMPACT - NOW更新8，对脑膜瘤进行上述特征的分子检测被觉得是很有用的，至极是在以下情况中：
特征介于CNS WHO 1级和2级之间； 脑侵袭性、但在其他方面为良性（BIOB）的脑膜瘤； 在链接影像学检察中出现不测快速助长或复发的CNS WHO 1级脑膜瘤； CNS WHO 2级（用于阐明，以与CNS WHO 1级或3级相区分）； 具有脊索样、透明细胞、横纹肌样或乳头状组织学特征； 儿童和年青成年东说念主/青少年所患的脑膜瘤。值得闪耀的是，该更新还指出，这些建议自己并不适用于终末一组（即儿童和青少年的脑膜瘤），也不适用于辐照性教导的脑膜瘤或与2型神经纤维瘤病相关的脑膜瘤。因为当作这些建议基础的文件研究效率，主如果通过对成年患者脑膜瘤且无上述临床配景的研究得出的。
此外，根据此次cIMPACT-NOW的更新，脑膜瘤中肿瘤细胞核H3K27me染色的缺失（尚）不及以用于指定特定的核心神经系统WHO分级；关联词，在CNS WHO 2级脑膜瘤组中，这种染色缺失与更具侵袭性的行径相关。该更新还指出，CDKN2A/B半合子缺失的预后真义，以及使用p16或MTAP（5'-甲硫腺苷磷酸化酶）当作CDKN2A/B纯合子缺失的免疫组化替代标志物的价值，现时仍不解确。王等东说念主最近的一项研究标明，脑膜瘤的分子分层对于识别可能从扶植放疗中获益的患者可能具有迫切价值。此外，使用先进的影像技巧（术前）预测生物学行径也炫夸出精良的远景。关联词，正如近期cIMPACT - NOW更新中所概述的，为了优化术后放疗患者的礼聘，开展一项具有明确分子分层方法的前瞻性随即检察是必要的。此外，对脑膜瘤发生的生物学机制签订的快速进展，可能有助于改进诊疗战术。在这方面，最近发布的EANO指南，为脑膜瘤分子检测以礼聘靶向诊疗的基同意趣提供了有价值的最新信息。
CNS转移的会诊和预测（分子）标志物
在临床实践中，脑转移瘤和核心神经系统外实体瘤的软脑膜扩散是有区别的，因为它们各自需要不同的会诊设施和诊疗战术。对于软脑膜扩散的情况，获取组织标本可能更贫困，但脑脊液（CSF）检察是一个迫切的器具。除了对脑脊液标本进行细胞学评估外，出于会诊主义、预后评估（包括疾病监测）和诊疗决策等洽商，东说念主们越来越眷注对这些“液体活检”进行分子特征分析。关联词，就现时而言，病理学家主要处理的是核心神经系统本质转移瘤的组织。本节将要点眷注病理学家在会诊疑似核心神经系统转移瘤中的作用，以及在寻找预测标志物方面的几个相关内容和新视力。
全身诊疗的最新进展已炫夸出显耀的颅内响应，现时，在原发肿瘤分子特征的主要领导下，有一部分无症状脑转移患者适合当作前期靶向和免疫调度诊疗的候选对象。关联词，原发肿瘤与其（核心神经系统）转移瘤之间可能存在盛大的分子差异，这有可能导致羼杂的诊疗响应，并凸显出对核心神经系统转移瘤进行分子（再行）检测的价值。
在这种情况下，研究者商讨了病理学家在深切了解肿瘤特征从而领导临床决策方面的关键作用。由于转移瘤最常开端于晚期肺癌、乳腺癌和皮肤玄色素瘤，因此主要要点将放在这些肿瘤中的相关（分子）标志物上。
病理学家的会诊战术：
核心神经系统转移瘤的位置、分散模式和影像学特征，能为可能的原发灶提供有价值的足迹。病理学家的传统职责是阐明肿瘤的发祥，但如今越来越需要检测预测性标志物以领导诊疗决策。在大多数已知患有全身性恶性肿瘤的病例中，组织形态学特征不竭有限的免疫组化检测，足以阐明其源自特定的原发肿瘤。举例，CK7和TTF1阳性、CK20阴性热烈请示为转移性肺腺癌。关联词，即使已知原发肿瘤，也务必洽商第二种原发性恶性肿瘤的可能性，尤其是当原发肿瘤类型频繁不与核心神经系统转移相关，或者原发肿瘤是在多年前确诊的情况下。
在“原发灶不解”、肿瘤分化差，或肿瘤既可能原发于CNS又可能原发于其他系统（如玄色素瘤或淋巴瘤）的情况下，病理学家可能会靠近难办的会诊难题。在这些情形下，病理学家约束蔓延的免疫组化 “器具库” 有助于处罚大多数病例的会诊问题。关联词，当需要区分转移瘤与原发性核心神经系统肿瘤时，解读免疫组化染色效率时应寄望某些陷坑。举例，IDH野生型胶质母细胞瘤频繁领域相对澄澈，在影像学和组织学上可能访佛转移瘤，易与癌或玄色素瘤沾污。约50%的此类胶质母细胞瘤佩戴BRAF V600E突变，且部分肿瘤细胞也可能炫夸细胞角卵白阳性，这分别增多了误诊为转移性玄色素瘤和癌的风险。若会诊仍不解确，分子检测可能尤为迫切（举例图4）。像对脑脊液中游离DNA进行纳米孔测序分析这么的新式会诊设施，对于患有软脑膜疾病的患者可能会越来越有匡助。
图4
CNS转移的预测性分子标志物：
鉴于癌症生物学的复杂性以及研究者对其遗传基础签订的约束加深，洽商肿瘤类型之间以及肿瘤里面显耀的异质性至关迫切。不同肿瘤转移（如转移至核心神经系统）的倾向差异，而且在阴私肿瘤监测的智商上，肿瘤之间以及肿瘤里面皆存在差异，部分原因是肿瘤微环境内复杂的互相作用。细则哪些患者可能从个性化靶向和（或）免疫介导诊疗中获益，是一项首要挑战。在此配景下，病理学家在分子肿瘤多学科商讨中的作用至关迫切。
非小细胞肺癌（NSCLC），其中大多数在组织学上为腺癌，是CNS转移瘤最常见的原发开端。在这些肿瘤中，EGFR突变是最常出现的驱动突变（约15 - 20%），是诊疗的关键靶点。其他较不常见但具有潜在可靶向的基因变异包括KRAS G12C突变（10 - 12%）、BRAF V600E突变（1 - 3%）、MET外显子14卓著突变/高水平扩增（2 - 3%），以及ALK（4 - 5%）、ROS1（1 - 2%）、RET（1 - 2%）或NTRK（0 - 1%）的基因重排。在原发肿瘤不解，或未对原发性肺癌或其他转移灶进行基因检测的病例中，建议对CNS转移瘤进行基因检测。即使之前已对患者的非CNS肿瘤进行过检测，评估CNS转移瘤中的基因标志物仍可能具有价值，因为已有相等数目的患者被报说念出现EGFR状态的改变。比拟之下，除了ALK扩增，ALK和ROS1变异/易位在颅内和颅外部位之间相对踏实。ICB疗法透彻改变了肺癌诊疗，也炫夸出显耀的颅内疗效。关联词，由于肿瘤异质性以及使用的技巧枯竭方法化，通过IHC评估PD - L1抒发来预测ICB响应的价值仍不细则。在不久的将来，高TMB可能会成为预测ICB响应更可靠的主义，可能与PD - L1状态无关。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是临床病理医师的常见病。有临床真义的亚型（包括管腔A、管腔B、HER2阳性和三阴性亚型）组成了最庸俗应用的分类系统的基础。这些亚型大致主要通过激素受体状态和HER2Neu抒发来区分。值得闪耀的是，乳腺癌向核心神经系统转移的倾向相对较高，而且据报说念，根据受体类型的不同，“受体篡改”（即原发肿瘤与其转移瘤之间在职何方进取的受体状态篡改）在多达50%的病例中皆会发生。因此，建议再行评估核心神经系统转移瘤中的Her2Neu和激素受体状态，以领导合理的诊疗决议。有几个分子标志物可能会在检测中变得越来越迫切，包括用于检测CDK变异乳腺癌的标志物、免疫检察点阻断标志物（至极是在三阴性和MMRD乳腺癌中），以及用于同源重组残障（HRD）肿瘤的PARP扼制剂诊疗标志物。
靶向和免疫相关疗法如故改变了玄色素瘤晚期疾病的诊疗格式，而且有报说念称其在颅内取得了令东说念主慎重的疗效。BRAF突变（最常见的是V600E突变）发生在大致50%的玄色素瘤转移瘤中，因此热烈建议进行BRAF突变检测。大致80%的BRAF V600E突变型皮肤玄色素瘤的核心神经系统转移瘤佩戴交流的突变。关联词，真义的是，据报说念，BRAF野生型原发肿瘤的转移瘤可能会出现BRAF V600E突变。因此，即使原发肿瘤是BRAF野生型，对核心神经系统转移瘤进行这种突变检测也可能是有益的。天然免疫检察点扼制剂疗法已炫夸出显耀的颅内响应，但这些响应与玄色素瘤脑转移瘤中PD - L1抒发之间的关系仍不表露。现时，在这种情况下，还莫得盛大建设的PD - L1免疫组化评分方法，而且据报说念，PD - L1抒发很少（或莫得？）的核心神经系统转移瘤仍然对ICB疗法有响应。
臆测在不久的将来，会有越来越多的标志物用于筛选适合特定精确诊疗的患者。举例，TMB、MSI、HRD以及肿瘤微环境的炎症基因抒发特征瓜分子标志物，很可能会成为识别适合免疫调度诊疗患者的迫切依据。关联词，尽管这些标志物大约不错预测颅外疾病诊疗的顺利与否，但洽商到诸如跨越血脑障蔽和血 - 肿瘤障蔽等挑战，CNS转移患者是否会一样受益仍不表露。现时针对CNS转移瘤预测标志物检测的指南是基于相对有限的把柄，这凸显了开展针对CNS转移瘤且使用可靠生物标志物筛选患者的检察的必要性。
成东说念主新兴核心神经系统肿瘤类型
在这个先进分子会诊的期间，尤其是DNA甲基化组分析技巧的发展，新的肿瘤实体约束被提议。这频繁基于在越来越密致的t - SNE或UMAP图中，对大型肿瘤甲基化组系列数据进行分析时，发现新的、寂寥的聚类。随后，这些聚类中的肿瘤和会过形色共同的分子变异和（或）反复出现的组织学特征，进一步加以描摹。关联词，这些肿瘤实体的最终会诊经常仍依赖于DNA甲基化组分析。这些肿瘤简直无一例外皆极为暴虐，还需要进一步探讨，以细则一组被视为新肿瘤类型或亚型的肿瘤，要餍足哪些最低方法，才智被认同为确实的新类型或亚型。
这与病理学领域中对于“细分”与“团结”潜在风险和益处的握续商讨相关。过度细分会导致出现过多（亚）组，且每组样本数目相对较少，这使得很难获取对于其最好诊疗决议的弥漫数据。与此同期，过度团结可能会隐敝临床和生物学上的迫切差异。现时，至少了解这些新出现的肿瘤实体的存在是有潜在益处的，因为这可能有助于解释某些肿瘤出乎预思的临床行径，并更好地领导患者诊疗。举例，FGFR3::TACC3基因交融可出现时初级别和高等别的成东说念主型弥漫性胶质瘤中，而且与一些典型的形态学特征相关，如存在大皆“类内分泌”毛细血管和微钙化。了解这种基因交融的潜在存在很迫切，因为它是FGFR扼制剂的潜在诊疗靶点。在表1中，总结了一些年岁分散偏向成年患者的新出现肿瘤实体的特征。
表1
翌日瞻望和总结
病理学家用于分子会诊的技能已大幅增多，咱们对核心神经系统肿瘤（表不雅）遗传基础的领略也一样加深。更精确的会诊既能擢升患者生活质地，又能带来经济效益。举例，它有助于为有望确实从中受益的患者量身定制诊疗决议，同期幸免其他患者承受无效诊疗带来的无益反作用和经济本钱。
核心神经系统肿瘤对分子会诊的依赖增多也有一些缺陷。分子会诊相对耗时且用度立志。践诺上，有限的资金是某些精湛分子会诊器具在人人范围内实行的一个迫切收敛。使用第三代测序技巧（如纳米孔测序）的平台大约是一个契机，能够镌汰（核心神经系统）肿瘤分子会诊的本钱和盘活时辰，并在翌日减轻这些不利成分。这也开启了基于脑脊液（CSF）进作恶性肿瘤会诊的可能性。将分子特征滚动为免疫组化设施大约也有助于幸免过度依赖精湛的分子技巧。亚洲大洋洲精神病理学学会的《资源受限地区实用分类会诊设施调整指南》（AOSNP - ADAPTR）为如安在这个问题上取得进展并确保更多患者能够赢得尽可能好的医疗管事提供了一个法式。
合理使用包括分子检测在内的资源，对于在个体患者的本钱与收益之间找到得当均衡仍然至关迫切。关联词，现时在这方面枯竭一个明确的本钱效益评估框架。WHO CNS5中给出的这些肿瘤的基本和理思会诊方法表格，以及国外癌症报恩互助组（ICCR）核心神经系统肿瘤数据连结总结的内容，为何时以及应进行哪些检测以评估会诊和（或）预后标志物提供了领导。
本综述防范先容了一些资源，这些资源有助于病理学家在预测性（分子）标志物检测方面作念出理智决策。关联词，需要闪耀的是，总体而言，闭幕现时，已证实具有临床益处的可滋扰靶点数目仍然有限。具体来说，在胶质细胞和胶质神经元肿瘤方面，现时唯有BRAF和IDH检测具有明确的诊疗真义。在这方面，EANO指南针对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤中此类标志物检测的指南相等有匡助。臆测不久后将发布一份针对脑膜瘤预测性标志物检测的访佛指南。此外，cIMPACT - NOW更新8对何时对脑膜瘤的预后标志物进行荒谬分子检测至极有用提议了建议。鉴于核心神经系统转移瘤中会诊性和预测性（分子）标志物的复杂性，病理学家在多学科肿瘤商讨组中的作用至关迫切。（新出现的）核心神经系统肿瘤类型约束增多，这进一步增多了（神经）病理学家使命的复杂性，但了解这些肿瘤类型有助于解释出东说念主预感的临床症状，并更好地领导患者诊疗。
总之，在核心神经系统肿瘤的病理学评估中引入分子会诊技巧，能够对个体患者的会诊和预后进行更为精确和客不雅的评估，同期也有助于识别预测性标志物，从而领导制定个性化的诊疗决议。培养下一代（神经）病理学家成为“组织分子内行”至关迫切，他们不仅要能在组织学层面解读和整合分子检测效率，还要不竭临床和影像学配景进行概括分析。为了将这些整合后的信息最有用地滚动为更具针对性和疗效的诊疗设施，最大程度地匡助患者，多学科团队互助（举例在神经肿瘤多学科商讨中）是关键场合。
参考文件：
Kooi EJ迪士尼彩乐园下载安装, Marcelis L, Wesseling P, Pathological diagnosis of central nervous system tumours in adults: what’s new?, Pathology, https://doi.org/10.1016/j.pathol.2024.11.004.
发布于：江苏省