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细菌性肺炎当作一种严重的寰球卫生疾病，不仅发病率高、示寂率高，且医疗背负重。抗生素调养是现在的主要技巧，但调养技巧仍有局限性。因此，真切和洽细菌性肺炎的发病机制关于开辟新的调养计谋至关进击。
近期，中国东说念主民目田军总病院呼吸与危重症学部解立新、肖坤、曹彦教学团队和皆门儿科有策画所王毅有策画员团队选用大边界的单细胞RNA测序时代，结合分子生物学践诺考据，真切证实细菌性肺炎患者支气管肺泡灌洗液中的免疫细胞反映，从而揭示该病的发病机制和免疫叮属的多元性。相关有策画骨子以标题为“A pan-immune panorama of bacterial pneumonia revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas”的论文发表在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子=40.8）。
著作要点
1、细菌性肺炎疾病严重进度与免疫细胞构成的关联络尾
有策画纳入了轻度、重度细菌性肺炎患者和健康对照者，哄骗10x Genomics单细胞基因抒发惩处决策对肺泡灌洗液进行单细胞测序分析（下图a），并细目了8个主要的细胞群（下图b：浆母细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、CD4+ T、CD8+ T、当然杀伤细胞、树突状细胞（DC）和上皮细胞）。
有策画发现中性粒细胞簇在细菌性肺炎重症患者显耀富集，而轻症患者中B细胞簇更丰富（下图c，d）。浆细胞走漏编码免疫球卵白G1（IgG1）、IgG3、IgG4和IgGM恒定区的基因高抒发，标明灵验的B细胞激活和抗体产生可能在细菌性肺炎中饰演进击变装。
2、巨噬细胞和中性粒细胞是细菌性肺炎患者肺部炎症反映的主要开动身分
通过分析细胞因子基因和已知炎症反映基因的抒发，建造了细胞因子评分和炎症评分来评估每个免疫细胞的潜在炎症影响的策画。在细菌性肺炎患者中，有策画者识别了多种炎症细胞亚型，包括巨噬细胞和中性粒细胞的不同亚型，这些亚型走漏出显耀升高的细胞因子和炎症评分，标明它们可能是炎症风暴的开首（下图a）。
在重症细菌性肺炎患者中，有策画者发现了8个炎症细胞簇，这些细胞簇的细胞因子和炎症评分显耀高于轻症患者和健康供体。进一步分析细目了4个主要炎症细胞亚群（Macro_02_M1、Neu_01_Immature、Neu_04_Homeostatic和Neu_05_Homeostatic），它们孝敬了80%以上的炎症和细胞因子评分，在重症患者中，关键炎症细胞因子的抒发显耀升高，包括CXCL1/2/3、S100A8/9/12等。这些细胞因子主要抒发于特定的炎症细胞亚群中，是炎症风暴的关键开动身分。（下图b，c）。重症患者的S100A8/A9和CXCL8基因抒发升高，可当作松开严重感染患者免疫发病的潜在调养靶点。对重症患者中不同高炎症细胞亚群之间的配体-受体相互作用进行检测，发现炎症巨噬细胞和其他高炎症细胞簇之间的相互作用主要依赖于趋化因子相当相应受体（下图f，g）。
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3、细菌性肺炎轻症患者中Tfh和Th2细胞增多
Tfh（滤泡赞助性T细胞）、Th2（赞助性T细胞2型）和增殖的CD4+T细胞在轻症患者中显耀富集，指示这些细胞可能参与细菌感染的铁心（下图a）。Tfh细胞关于产生最好的抗体反映和高质料的中庸抗体至关进击，与浆母细胞的扩增存在正相关关系，这种关系在轻症患者中尤为显耀。Th2细胞促进B细胞的活化、增殖、分化和抗体的产生，与轻症患者的浆母细胞扩增也存在强相关性（下图b）。
GO聚类分析发现，轻度细菌性肺炎患者的CD4+T细胞中上调基因主要与抗菌注重和免疫保护相关，重症患者则与炎症反映、细胞凋一火、组织挫伤和免疫扼制相关。与重症患者和健康对照组比拟，Th2极化和B细胞活化相关的关键基因和转录因子在轻症患者中进展出更高的抒发水平，这些发现标明轻症患者的T细胞和B细胞之间存在合作反映，导致对细菌的灵验体液免疫（下图c）。在轻症患者中，两种CD4+T细胞亚型（CD4T_13_Pro和CD4T_14_Exhaustion）进展出较高的零落评分，与合手续的I型干涉素信号和CD4+T细胞赞助不及关联（下图d）。在轻症患者中，CD4+T细胞反映主要撑合手免疫保护，而重症患者中，它则有助于炎症反映和免疫扼制（下图e）。重症患者的Treg细胞亚群（CD4T_04_Treg）进展出高TGF-β的抒发水平，有助于扼制CD4+T细胞反映和下调效应免疫反映，可能与免疫耐受发展和细菌感染的合手续关联（下图f）。
4、CD8+T细胞的激活有助于松开细菌性肺炎严重进度
轻症和重症患者CD8 T细胞簇间存在显耀相反。轻症患者中粘膜相关不变性T（MAIT）细胞和促增殖CD8+T细胞增多，而重症中统共CD8+T细胞亚群呈现耗竭状，迪士尼彩乐园平台CD8+ T细胞介导的合适性免疫叮属部分中断。分化轨迹分析发现 CD8T_02/03_Effector细胞可能当作CD8+T细胞亚型之间的转分化桥梁，集会从稚拙（CD8T_01_Naive）到激活的CD8+T细胞亚群. 合手续的I型IFN信号和穷乏富余的CD4+ T赞助细胞是形成CD8 T耗竭的原因（下图b）。轻症患者抒发了更高水平的多种耗竭基因（如LAG3、PDCD1、CTLA4和HAVCR2）（下图c，d）。
固然增殖智力和细胞因子的产生可能会裁汰，但在耗竭的CD8+ T细胞中，细胞毒性智力每每保合手完竣。与健康对照组比拟，轻症患者在耗竭的CD8+T细胞中进展出更高的细胞毒性特征基因抒发水平，相反基因分析走漏轻症患者中高抒发各样激活鲜艳物（如CD69、CD38、CD25（IL2RA）和PDCD1），进一步标明轻度症状个体中的CD8+ T细胞具有更高进度的激活特征。比拟之下，来自爱症患者的CD8+ T细胞中进展出与炎症反映和细胞凋一火相关的基因抒发升高（下图e，f）。
5、中性粒细胞反映失调是细菌性肺炎发展为重症的关键身分
亚聚类分析发现了中性粒细胞室内的显耀各样性，细目了10个转录不同的细胞亚型（下图a）。轨迹分析揭示了中性粒细胞的三种不同的气运，其中Neu_03_mature、Neu_06_ISG和Neu_07_Aged代表不同的格外。其发育轨迹与细胞锻练、干涉素反映和细胞病弱相关，指示中性粒细胞在细菌感染后可能发生光显的发育和功能变化（下图c）。重症患者的未锻练中性粒细胞高抒发一系列促炎分子，如S100A8/9/12、CCL3/4、IL1B和CXCL8，以及PADI4（与NETs形成相关）、BPI（与严重感染的不良结局相关）、精氨酸酶1（ARG1）（T细胞激活的扼制剂），标明未锻练的中性粒细胞可能通过促进中性粒细胞胞外陷坑（NETs）的形成，触发超炎症反映，并扼制T细胞的激活，参与了患者严重细菌感染的发病机制（下图d-e）。
DEG分析发现，重症患者过抒发与中性粒细胞激活和脱颗粒、炎症反映和T细胞扼制相关的基因，标明中性粒细胞在严重感染中加重炎症和扼制合适性免疫的作用（下图f-g）。
6、巨噬细胞反映失调亦是细菌性肺炎发展为重症的关键身分
重症患者M1、M2亚群光显增多，AM亚群减少，绽开阔M1-和m2样巨噬细胞亚群进展出光显的促炎细胞因子评分的升高，这意味着它们是炎症反映的进击开动身分，可能导致组织挫伤和疾病严重进度的加多（下图a-c）。细菌感染患者中的Macro_03_M1集群访佛于巨噬细胞MDSCs（M-MDSCs），其在免疫扼制和督察细菌感染中阐发作用。除了免疫扼制作用外，M-MDSCs（Macro_03_M1）还产生各样促炎细胞因子，可加重组织挫伤（下图d）。
在重症患者中，M-MDSCs（Macro_03_M1）细胞显耀富集与免疫扼制相关的基因，如“免疫反映的负调控”、“T细胞激活/增殖的负调控”和“T细胞介导的免疫的负调控”。同期也高抒发炎症和凋一火相关的各样基因（如IL6、CXCL1、CXCL3、JUN和MAP3K5），重症患者的Macro_M1_03集群以免疫扼制、炎症和细胞凋一火相结合为特征，杰出了其在重症感染病理中的多方面作用（下图e-f）。M-MDSCs（Macro_03_M1）细胞通过趋化因子与其受体（如CCL3_CCR5轴）的合手续信号传导可导致T细胞的合手续激活，并可能导致T细胞零落和功能着落（下图g-h）。
论断与预测
重度细菌性肺炎中，特定巨噬细胞和中性粒细胞亚群所激发的细胞因子风暴是鼓励疾病恶化的关键要素。相背，轻度细菌性肺炎进展出弘大的Tfh和Th2细胞反映，促进灵验的体液免疫，成为休止细菌性肺炎进展的关键机制。中性粒细胞和巨噬细胞反映失调在严重疾病的发病机制中起进击作用。对免疫细胞间的相互作用和退换机制的有策画，为免疫调养来退换患者的免疫反映、改善临床末端开辟了新的视角和念念路。S100A8A9和CXCL8等免疫细胞和分子标志物，有望成为评估病情严重进度、监测调养恶果及预测预后的进击生物策画。
行家先容
解立新
目田军总病院呼吸与危重症医学部主任，主任医生，教学，博士有策画生导师，军委科技领军东说念主才；专科地方：呼吸危重症、感染、呼吸康复；中华医学杂志中/英文版、中华结核和呼吸杂志、中华内科杂志编委；国外呼吸杂志、CDTM副总编；中国呼吸医生分会副会长，IDSC副主委，中国医生协会急救复苏与恶运专委会副主委；中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委；中华医学会呼吸病分会世界委员兼呼吸调养学组组长，危重症学组参谋人；牵头取得国度科技部要紧/要点课题、国度当然科学基金要点、队列要紧/要点课题等资助，发表论文500余篇，其中SCI 累计影响因子1200余分 取得国度科技独特二等奖（第三完成东说念主）、队列科技独特一等奖（第一完成东说念主）。
肖坤
中国东说念主民目田军总病院呼吸与危重症医学部 副主任医生 副教学 医学博士；中华医学会呼吸病学分会呼吸调养学组委员兼布告；中国医生协会急救复苏专委会危重病与东说念主工生命撑合手学组委员；中国老年医学学会呼吸病学分会后生委员；主合手国度当然科学基金、北京市当然科学基金等10余项军地课题迪士尼彩乐园邀请码852852。第一/通信作家发表包括Critical Care、Cell Death & Disease 等SCI论文10余篇；入选中国科协“后生科技东说念主才托举工程”东说念主才耕种表情；目田军总病院“3+1”翻新东说念主才工程；享受队列优秀时代东说念主才二类岗亭津贴；荣立个东说念主二等功、个东说念主三等功各1次；2022年中共团中央授予“世界进取向善好后生”称呼。